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湖南幸运赛车:抗艾滋病毒藥物可將膽固醇酯靶向阿爾茨海默氏癥神經元中的Tau

湖南幸运赛车 www.crxpr.com 大腦中稱為tau的蛋白質的淀粉樣蛋白β(Aβ)斑塊和纏結的積累是阿爾茨海默氏病(AD)的標志。前者集中了很多精力,為防止,減緩甚至逆轉Aβ的存在做出了許多嘗試,從而改善了AD的發展。迄今為止,結果參差不齊。

在2019年1月24日在線發表于Cell Stem Cell的一篇新論文中,加利福尼亞大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員與圣地亞哥和荷蘭的同事合作,重點研究了替代性治療靶標:tau 。

研究人員報告說,使用來自AD患者的誘導性多能干細胞衍生(iPSC)神經元,膽固醇酯(CE)是細胞內過量膽固醇的儲存產物,可作為tau的調節劑。重要的是,通過篩選超過1600種食品和藥物管理局批準的藥物,他們發現低劑量的抗HIV藥物依非韋倫通過激活神經元酶“ CYP46A1”降低了CE,從而降低了AD患者神經元中的tau。

iPSC源自皮膚細胞,這些皮膚細胞已被重新編程為胚胎樣的多能狀態,然后被誘導發展為特定類型的細胞,在這種情況下為神經元。

高級作者勞倫斯·SB·戈德斯坦(Lawrence SB Goldstein)博士,細胞和分子醫學系杰出教授,桑福德再生性科學聯盟科學總監說:“我們的發現表明,CE作用于tau,這意味著更多的選擇和治療干預的新可能性。”醫學。“對CYP46A1-CE-tau軸的鑒定意味著我們有一個可藥物治療的靶點,并且在AD早期有潛在的治療途徑。”

尚不完全了解或了解AD的一個或多個原因,其中涉及遺傳和環境因素。有證據表明,AD的易感性可能源于膽固醇代謝的改變,膽固醇代謝是人腦的主要組成部分。盡管大腦僅占人體總重量的2%,但它卻含有人體膽固醇的20%。它是細胞結構和功能的重要組成部分。

當大腦中健康的膽固醇代謝發生變化時,就會產生后果,其中包括調節tau的CE的累積。Tau的積累和聚集與AD的發展密切相關。在健康的腦細胞中,tau蛋白有助于形成微管,這些微管充當了運送營養物質所需的分子通道。在AD大腦中,tau蛋白形成異常的聚集體,稱為神經原纖維纏結,導致神經元發生故障并死亡。

研究人員還證實了先前的報道,即降低CE可以阻止淀粉樣蛋白的形成。淀粉樣蛋白前體蛋白或APP在大腦中高水平產生,可將其用于多種神經元功能。Aβ斑塊包含大量APP異常片段。在健康的大腦中,這些片段被分解并消除了。在AD大腦中,它們積聚成不溶性斑塊,被認為是導致神經元功能失常和死亡的原因。

長期以來,預防或消除Aβ斑塊的積累,特別是在AD發育的早期階段,一直是大規??蒲橢詼嘁┪鍤匝櫚鬧氐?,但是這些努力尚未產生有效且批準的AD療法。當前,僅批準的用于AD的療法可管理行為癥狀,但不會減慢或延遲疾病進展。目前還沒有治愈方法。

在這項新的研究中,Goldstein與第一作者Goldstein實驗室的研究生Vanessa Langness以及阿姆斯特丹Vrije大學的高級科學家,Goldstein實驗室的前博士后研究員Rik van der Kant共同使用了iPSC-從AD患者中提取神經元,以創建該疾病的家族和散發性疾病的細胞模型。他們發現CE位于Aβ和tau的上游,因此提供了可以同時防止兩種蛋白質異常聚集的靶標。

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